Kaunui tapus laikinąja Lietuvos sostine, šiame mieste 1919 metų balandžio 4 dieną buvo išrinktas pirmasis Lietuvos Prezidentas Antanas Smetona. Tikintis greitai atgauti istorinę sostinę Vilnių, Prezidentui buvo ieškoma laikinos rezidencijos. Ja turėjo tapti buvę gubernatoriaus rūmai, tačiau valstybės Prezidentas į juos įsikelti iš karto negalėjo, nes pastate gyveno vokiečių civilinės valdžios komisaras Liudvikas Cimerlė. Todėl iki jo išsikraustymo Prezidentūra buvo įsikūrusi nedideliame mūriniame name Laisvės alėjos ir Vytauto prospekto kampe.
1919 metų rugsėjį ant rūmų stogo pagaliau suplevėsavo Prezidento vėliava su Vyčiu raudoname fone ir į pastatą įsikėlė pirmasis Nepriklausomos Lietuvos valstybės Prezidentas Antanas Smetona. Rūmai išbuvo Prezidento rezidencija iki pat sovietų okupacijos 1940 metų birželio 15 dieną. Šiame pastate rezidavo visi trys ano meto Lietuvos Respublikos Prezidentai: Antanas Smetona (1919–1920 ir 1926–1940 m.), Aleksandras Stulginskis (1920–1926 m.) ir Kazys Grinius (1926 birželis–gruodis). Per beveik dvidešimt vienerius metus Prezidentūroje buvo atlikta nemažai remontų, perplanuoti kambariai, įvestas centrinis šildymas, valstybės vadovo poreikiams pritaikyti kambarių interjerai. Rūmų išorė iš esmės nesikeitė, tačiau pastatas įvairiomis šventinėmis progomis buvo apšviečiamas įvairiaspalvėmis lemputėmis, dekoruojamas žalumynų girliandomis, valstybės simboliais.
Rūmuose buvo įrengtos reprezentacinės bei darbo patalpos ir privatūs prezidento šeimos apartamentai. Į Prezidento šeimos butą pirmame aukšte būdavo patenkama pro atskirą įėjimą iš pastato galo. Bute buvo įvestas telefono ryšys. Šiuose apartamentuose prezidentų šeimos nariai priimdavo svečius, leisdavo laisvalaikį, augino vaikus. Antrame aukšte buvo du salonai, skirti oficialiems priėmimams. Didesniajame vykdavo oficialūs valstybinių delegacijų priėmimai, jame užsienio diplomatai įteikdavo savo kredencialus Prezidentui. Taip pat antrame aukšte buvo įrengtas Prezidento darbo kambarys, valgomasis, nedidelis kambarys-muziejus, kuriame buvo galima išvysti Prezidento gautas dovanas, bei gailestingosios sesers kambarys.
Prezidento kanceliarija buvo įsikūrusi atskirame dviejų aukštų mūriniame name, kuriame anksčiau veikė gubernatoriaus kanceliarija. Pastate taip pat buvo įrengti butai kanceliarijos viršininkui, dviem vairuotojams, sodininkui, šveicoriui ir keturi kambariai Prezidentūroje tarnavusiems karininkams. Lietuvos užsienio reikalų ministrai ir Lietuvos diplomatai dažnai kėlė naujos Prezidentūros klausimą, nes esama buvo per daug kukli, maža ir joje nepakako vietos didesniems priėmimams. Tačiau nė vienas projektas taip ir nebuvo įgyvendintas.
Prezidento rezidencijos įvaizdžiui didelę reikšmę turėjo rūmų teritorijoje sukurta aplinka, kuri formavo pirmą lankytojų įspūdį. Iš Prezidento (dabar Vilniaus) gatvės pusės prieš Prezidentūrą išliko reprezentacinis sodas. Tarpukariu šis sodas įgijo svarbią simbolinę reikšmę, nes jame per valstybines šventes pasveikinti Prezidento susirinkdavo didžiulės eisenos, kurias valstybės vadovas sveikindavo iš balkono. Už Prezidentūros, iš Povilo Lukšio (dabar Šv. Gertrūdos) gatvės pusės, buvo įveistas kitas mažesnis sodelis, kuriame buvo įrengti teniso kortai ir šiltnamis, čia darbuodavosi samdyti sodininkai ir daržininkai. Šis sodelis vidiniame kieme neišliko.
